Wanneer zijn cannabinoïden ontdekt?

De ontdekking van cannabinoïden heeft langzamerhand onthuld dat de cannabisplant een bron van potentieel is. De identificatie van dergelijke stofjes dateert zelfs van voor de ontdekking van het endocannabinoïdesysteem (ECS) en was zelfs cruciaal bij het helpen ontdekken van dit fysiologische netwerk.

Onderzoekers hebben meer dan honderd unieke cannabinoïden ontdekt. Enkele stofjes hebben de wereld van de wietwetenschap voor altijd veranderd, terwijl een aantal andere relatief raadselachtig en onaangeroerd is gebleven. Hieronder bekijken we wanneer de bekendste cannabinoïden ontdekt zijn en wie lof verdienen voor deze baanbrekende ontdekkingen.

Vroege pioniers in cannabinoïden-onderzoek

Voordat individuele cannabinoïden werden geïsoleerd en geïdentificeerd, legde een groep pioniers de voornaamste basis voor deze ontdekkingen. Onderzoekers slaagden er begin 19e eeuw in om cannabisextracten te maken. En al snel wist men ook specifieke moleculen te isoleren.

Een onderzoeker met de naam Schlesinger zou het eerste actieve extract uit de toppen en bladeren van hennepplanten hebben gewonnen^[1], in 1840. Kort daarna, in 1848, lukte het een ander briljant onderzoeker, genaamd Decourtive, om een ethanolextract te verkrijgen uit vergelijkbaar materiaal. Hij verdampte de alcohol en ontdekte dat er donkere hars overbleef. Dit noemde hij “cannabin”.

Andere onderzoekers besloten de effecten van deze substantie te testen. Later in de 19e eeuw, bereidden wetenschappers een alcoholextractie waar men een kalkoplossing aan toevoegde om het chlorofyl te verwijderen. Het mengsel werd vervolgens gefilterd en behandeld met zwavelzuur en door middel van verdamping geconcentreerd. De onderzoekers testten de resterende hars en ontdekten dat dit een neutrale pH had. Nadat ze “twee derde van een korreltje” hadden geprobeerd, maakten ze melding van “krachtige narcotische effecten”.

Wetenschappers waren een nieuwe stof op het spoor, maar waren er nog niet achter wat bovenstaande effecten opwekte. Sommigen stelden dat cannabis over alkaloïden beschikte, waarbij Preobrajensky claimde dat de plant nicotine bevatte.

In de jacht op alkaloïden, isoleerden Klein et al. de cannabimines A, B, C en D. Kort daarna isoleerden onderzoekers de alkaloïden cannabisativine uit de wortels van een Mexicaans landras en anhydrocannabisativine uit de wortels en bladeren van een andere wilde Mexicaanse soort.

Hoewel deze stoffen bepaalde effecten leken te veroorzaken bij muizen, werd al gauw duidelijk dat andere bestanddelen verantwoordelijk waren voor de unieke werking van de cannabisplant. Niet veel later stuitten onderzoekers op een unieke chemische familie die hier ten grondslag aan lag: de familie van cannabinoïden.

• CBN (1899)

CBN, of cannabinol, was de eerste cannabinoïde die geïsoleerd werd uit de cannabisplant. Thomas Wood, W.T. Spivey en Thomas Easterfield deden deze baanbrekende ontdekking^[2] in 1899. Zij wonnen de molecule uit een monster van charas, een handgerolde vorm van cannabishars. Van dit sample maakten ze een ethanolextract, dat aan fractionele destillatie werd onderworpen. Dit leverde een stroperige olie op.

Het resultaat van dit proces beschreef men als “amberkleurig bij waarneming van dunne lagen, maar robijnrood in het geval van een massa”. Ze ontdekten dat de substantie al bij doseringen van 0,05g psychoactieve effecten had. Na acetylering kwam CBN aan het licht.

Cannabisplanten creëren echter geen CBN door enzymatische processen. In plaats daarvan ontstaat de cannabinoïde uit de afbraak van THC. Het is zodoende mogelijk dat het onderzoeksteam met oude monsters van extracten werkten, waarin de THC was afgebroken.

• CBD (1942)

De Amerikaanse scheikundige Roger Adams isoleerde CBD^[3] (cannabidiol) voor het eerst uit cannabis in 1942. Hij won de inmiddels wereldberoemde cannabinoïde uit de toppen van wilde hennep uit Minnesota. Adams voerde een ethanolextractie uit en verkreeg zo een “rode olie”. Deze substantie verwerkte hij middels destillatie onder verminderde druk, waarna hij cannabidiol isoleerde uit de mix van bestanddelen.

Decennia later, in 1963, deden onderzoekers een andere belangrijke ontdekking met betrekking tot CBD. Namelijk de moleculaire structuur van de cannabinoïde. Raphael Mechoulam, biochemicus en professor aan de Hebrew University of Jerusalem, deed deze ontdekking^[4].

• CBG (1964)

CBG (cannabigerol) stamt af van het cannabinoïde-zuur CBGA, wat een belangrijke rol speelt bij de biosynthese van cannabinoïden. Veel cannabinoïden die afstammen van enzymatische reacties hebben eerst de vorm van CBGA. Daardoor is dit een soort van “opper-precursor”. Diverse enzymen reageren op dit cannabinoïde-zuur en zetten het om in andere leden van de familie van cannabinoïden. Zo zet CBDA-synthase CBGA om in CBDA, wat door decarboxylering bij verhitting verandert in CBD.

Raphael Mechoulam en Yechiel Gaoni bundelden in 1963 hun krachten om vervolgens vier jaar aan cannabisonderzoek te besteden. Deze samenwerking resulteerde in een reeks baanbrekende ontdekkingen. In 1964 ging het duo aan de slag om de routes van de biosynthese van cannabinoïden in de plant te bestuderen. Al snel kwam er met de identificatie van CBGA^[5] een antwoord op de vraag: Waar komen al deze cannabinoïden vandaan?

• THC (1964)

THC zorgt voor de psychoactieve effecten die we associëren met cannabis. Deze controversiële molecule bindt zich aan de CB1-receptor van het endocannabinoïdesysteem om dit te bereiken. Kort na de ontdekking van CBG, kraakten Mechoulam en Gaoni de code door het identificeren en isoleren van THC^[6] (delta-9-tetrahydrocannabinol).

Vervolgens wist het tweetal in 1965 voor het eerst THC te synthetiseren en nogmaals in 1967. Ondanks hun gigantische succes, schrijft Mechoulam hun ontdekkingen toe aan onderzoek naar cannabis van eerder die eeuw. Hoewel zij in 1964 officieel THC isoleerden, hadden andere wetenschappers reeds de basis gelegd voor deze vondst.

Roger Adams en Alex Todd wisten in de jaren ’40 moleculen te synthetiseren met een zeer vergelijkbare structuur als THC. Deze onderzoekers slaagden echter niet in het isoleren van de cannabinoïde zelf. In plaats daarvan gebruikten ze cannabinoïden als CBD om vergelijkbare moleculen te creëren. Mechoulam stelt dat men destijds beperkt was door ontbrekende literatuur en technieken.

• CBC (1966)

CBC (cannabichromeen) vormt ongeveer 0,3% van het extract uit cannabisplanten. Breeders hebben echter cultivars ontwikkeld die aanzienlijk hogere hoeveelheden bevatten. Onderzoekers bestudeerden de farmacologische effecten^[7] van deze niet-psychoactieve cannabinoïde en ontdekten een fascinerend potentieel.

Het interessante is dat twee afzonderlijke onderzoeksteams in hetzelfde jaar CBC identificeerden, met behulp van twee verschillende methodes. Mechoulam en Gaoni isoleerden en identificeerden de structuur ervan^[8] in 1966. Ze begonnen met een hexaan-extract en gebruikten chromatografie om CBD, THC, CBN, CBG en CBC te identificeren. Het extract bestond voor ongeveer 1,5% uit cannabichromeen.

De fracties met CBC werden daarna nog tweemaal aan chromatografie onderworpen voor destillatie. Op deze manier isoleerden ze CBC en stelden ze vervolgens de moleculaire structuur van de cannabinoïde vast. Uit literatuur blijkt dat in hetzelfde jaar ook een team van Duitse onderzoekers — Claussen, Von Spulak en Korte — CBC wist te isoleren middels percolatie van hennep met benzeen.

Cannabinoïden: het topje van de ijsberg

De vijf moleculen hierboven vormen de voornaamste cannabinoïden die in wietplanten voorkomen. Wetenschappers hebben deze chemicaliën relatief grondig onderzocht. Toch wachten nog meer dan honderd cannabinoïden en cannabinoïde-zuren op verdieping door onderzoek. De komende decennia zien we dan ook ongetwijfeld grote stappen gemaakt worden op het gebied van cannabisonderzoek.